去势抵触性前头腺癌（CRPC）是前头腺癌发展的终末周期，其基本能够的因素为雄激素药多巴胺受体（AR）走势通道再成功激活。AR走势调控剂（如恩杂鲁胺）虽能立即调控CRPC发展，但耐药性率高，终成为临床检验制疗的重点困难。

2025年10月23日，东南师范专科大学/山大齐鲁/云南师范专科大学合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

探讨报告单

01.两组学进行分析解锁ZDHHC2为关键性指数公式

蛋清组、脂质组、棕榈酰化淡化组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2促进CRPC肿瘤细胞在恩杂鲁胺治療后的成活

02.ZDHHC2的转录管控

确认ChIP-Atlas得知FOXA1、AR等概率宏观自我调节ZDHHC2，ChIP-seq显示信息FOXA1在ZDHHC2启动服务器的子的占去率更为明显提高，而AR无区别（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均更为明显降底ZDHHC2的mRNA及蛋清层次（图2E-H），过表达爱FOXA1则上浮ZDHHC2（图2I）；CXXC5需紧密结合TET2能力宏观自我调节ZDHHC2，且TET2效果不根据其酶活（图2K-L）；且得知FOXA1/CXXC5/TET2符合物确认提高ZDHHC2启动服务器的子区H3K27ac层次，转录上浮ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺抗药性的CRPC受损细胞中，ZDHHC2DNA的转录水平面上涨

03.ZDHHC2能够 阻止铁意外死亡驱动耐药肺结核

ZDHHC2敲低的C4-2神经神经元淀粉酶组界面彰显，铁死掉最为关键的点能够指数ACSL4正相关上浮（图3C），脂质组界面彰显脂质产生失衡（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1治理（ZDHHC2限药物）可正相关添加CRPC神经神经元的脂质过氧化反应技术水平、MDA的含量、脂质ROS，才能减少神经神经元存留（图3H-J）；ZDHHC2过表示可大幅度降低上述内容铁死掉评价指标，长期保持线粒身型态（图3K-L）；铁死掉限药物（Lip-1）可克制恩杂鲁胺对脆弱CDX绘图的抑瘤成效，证明文件铁死掉是恩杂鲁胺效果的最为关键的点介导方面。

图3 ZDHHC2经由可抑制脂质过防氮化合物形成和铁死，催进恩杂鲁胺抗药力

04.ZDHHC2能够USP19推进ACSL4泛素-核蛋白酶体生物降解

ZDHHC2仅会不良引响ACSL4血清酶情况（不会不良引响mRNA），泛素-血清酶酶体可抑注射剂（MG132）可逆性转ACSL4吸附，而自噬可抑注射剂（Baf-A1）失败，证明信其调节的作用根据泛素化吸附（图4A-C）；棕榈酰化血清酶组挑选到4个泛素涉及到血清酶，仅敲低USP19可削减ACSL4血清酶情况（不会不良引响mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4随便之间的作用（GSTpull-down/PLA手机验证），经过可促使ACSL4的K48位泛素化提升其半衰期（图4H-I、4O-Q）；四个坚持腺癌组织开展IC芯片界面显示ACSL4与USP19血清酶情况正涉及到，与ZDHHC2负涉及到（图4B-G）。

图4 ZDHHC2经过USP19加快ACSL4的泛素-核蛋白酶体生物降解

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19就直接融合，融合区域内为ZDHHC2的pc端（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT检测设计验证USP19有内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR挑选信息显示，仅ZDHHC2敲除可有明显大幅度减轻USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过体现可增进其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化蛋清组及基因变化检测设计验证，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S基因变化体棕榈酰化程度有明显大幅度减轻（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化减弱其与ACSL4的整合

ZDHHC2过表示可缩减USP19与ACSL4的互不用，TTZ1解决或ZDHHC2敲除则促进该用（图6A-C）；USP19C152S突然变化体与ACSL4切合更强，可强势促进铁牺牲、升级恩杂鲁胺过敏性（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低可逆性转ZDHHC2敲低介导的铁牺牲促活，发现ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特异形（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会改动其与ACSL4的能够 用，借以经过减缓铁死来加拜谱生物药肺结核性

07.ZDHHC2调节剂TTZ1的效用与的安全级别

ZDHHC2敲除后，TTZ1没有危害ACSL4横向、铁致死完成指标及恩杂鲁胺铭主观（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1铭感/抗药性肺结核肿瘤细胞及恩杂鲁胺抗药性肺结核PDX整治中，TTZ1可有效复原ACSL4横向、系统激活铁致死、倒转抗药性肺结核（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺共同施用不危害小鼠控制体重、身体功能表（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺处理后有助于CRPC血细胞的盈利

内容总结

本设计对应去势反抗性走在前列腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药故障 ，凭借几组学介绍看见棕榈酰转换酶ZDHHC2是重要性能够受损细胞因子，使得恩杂鲁胺抗药；设计的团队开放的ZDHHC2特异形克中药制剂TTZ1可在CRPC受损细胞系和爱美者來源异种迁移（PDX）3d模型中逆袭恩杂鲁胺抗药，表明ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是解决CRPC抗药的可药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中异样过展现，并抑制作用铁生亡考核机制图

拜谱总结

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱怪物工程可能提供企业成品最齐全面、水平系统最早熟的半胱氨酸绘制类型成品企业成品，包涵棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺碱化、氧化的回归、解离巯基，积淀了极为丰富的活动工作经验，电子助力一类型成品文章内容说出。作脂质产生在线检测领域的深入者，拜谱怪物工程建设设计方案了完美的脂质产生处理设计方案包涵:MLT4500药学高通骁龙骁龙量靶点疗法脂质组、PLT5500草本花卉高通骁龙骁龙量靶点疗法脂质组、靶点疗法脂质组（2500+）、短链皮下脂肪堆积酸、解离皮下脂肪堆积酸靶点疗法产生组相应非靶点疗法脂质组、祝贺联系，企业合作共研!

参考选取期刊论文

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（选取医学文献有误，校正为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）