心肌氯纶化是广大左心病症劣质继发性的根本原因，当前匮乏随便应对成氯纶神经元的特效素材诊疗。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，不只是阐述了心肌玻纤化的新一代 发病原因共识机制，还会发现一个多款已新批类药的新功用，为该的问题带动了冲破性消除设计方案。

研发成果

01、目标靶点

SNO-PKM2在心肌合成纤维化中活性聊天偏高

研究通过S-亚硝基化呈现球膳食纤维组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高表现于CFs、心肌细胞核中未探测到，形成基本点探析文本。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，否认NO是掩盖种类。这种发觉再次指明SNO-PKM2是心肌合成纤维化的特女性朋友掩盖核蛋白，为机制化科研选择管理的本质靶点。

图1 SNO-PKM2在心室仟维化全过程中提升

02、体现位点

Cys49和Cys326是根本系统位点

根据色谱仪色谱-串接质谱讲解，识贫判定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO淡化重要性位点。性能校验彰显，孤独内源性PKM2后，根据表达爱方法Cys49/326S双突变的体（MUT）可全部恰恰能阻隔AngII介导的SNO-PKM2上升，并抑止CFs促活标志图片物α-SMA表达爱方法，且不影向基线情况下下PKM2的四聚化和酶特异性。

图2 PKM2的S-亚硝基化造成在Cys49/326位点

03基本功能不确定性

SNO-PKM2调节PKM2几丁质酶控制CFs缴活

空间成分剖析现示Cys49和Cys326靠近PKM2催化剂的作用空间成分域，绘制后立即削减PKM2酶特异性，毁损其高特异性四聚体空间成分（双突变性体可恢复正常）。职能上，SNO-PKM2依据抑制性PKM2，可能会引致糖酵解受限、磷酸戊糖渠道刺激的分泌重代码，同時引致线粒体耗氧率削减、ROS增大、膜电势没有了，最中进一步推动CFs增值能力及向肌成食物纤维上皮细胞分裂。心衰客户心肌企业中PK酶特异性有明显压低供体，认可了这种职能变动。

图3 SNO-PKM2增强肾脏成仟维上皮上皮细胞向肌成仟维上皮上皮细胞两极分化

04、分子结构策略

GSN依懒方式能够线粒体过渡裂变

经由免疫性共放置综合质谱研究，筛分出与PKM2互不目的的凝溶胶核蛋清（GSN）为主要上下游原子。实验室核实，AngII激刺后，PKM2与GSN综合减低，GSN与趋势相应核蛋清1（DRP1）综合增进。规则上，SNO-PKM2经由减低PKM2四聚化，降低GSN，有助于DRP1-S616位点磷硝化作用及线粒体轉運，致使线粒体太过分化，之后激活开通CFs。敲低GSN或抑制作用CaMKII可阻隔该工作，瓦解植物纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶蛋白质依靠性玩法介导DRP1的线粒体转位

5、里面检验

PKM2敲除变重纤维板化，突变性体可解救

创造出一个CFs特异形PKM2状态性敲除（cKO）小鼠，TAC整形后察觉到：cKO小鼠心理收缩毛孔/舒张工作下降（EF、FS大幅度降低，E/E’身高），心肌肥大、胶原形成更为明显增多，验证CFs中PKM2缺少增重合成纤维化。向cKO小鼠转染SNO抵挡型PKM2双基因突变体后，综上所述病理报告表型均更为明显瓦解，而转染天然的型PKM2不存在使用效果，同時心肌团队中SNO-PKM2情况、线粒体裂变层面复原普通。

图5 SNO-PKM2可诱惑TAC小鼠会发生心血管肥大和心血管玻纤化

06、改善潜能

mitapivat药量忽略性舒缓玻纤化

休外测试信息显示，mitapivat的用药量信任性提升PKM2抗逆性，下降棉化学纤维化图标物把你想表达出来；肚子里测试中，TAC小鼠付出mitapivat（10/50mg/kg，一天十几次）后，心脏，十分重要功用、心肌肥大及棉化学纤维化均有比较突出改变（P<0.0001），高的用药量能使EF、FS非常接近没问题标准。再者，mitapivat集于一身防控（TAC后尽快给药）和方法（TAC后2周给药）效应，且无比较突出肝肺肾副效应。

图6 mitapivat预治疗减少了TAC诱发的心肌钎维化和精力哀竭

本文总结

本实验第一时间折射出“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体瓦解-心肌植物玻璃植物纤维化”的详细机制化：PKM2的Cys49和Cys326位点亚硝化反应修饰语，经过克制其活性酶与四聚化、串扰GSN之间目的，动力DRP1介导的线粒体过度紧张瓦解，终极更改密码CFs。PKM2更改密码剂（需要是mitapivat）可抑制此病理环路，有效性可以植物玻璃植物纤维化。mitapivat已新批监床的治疗技术应用，安会性确定，极可能迅速助推至心肌植物玻璃植物纤维化监床的治疗实验，为某一缺少靶向的治疗的治疗的重大疾病供给新对策。

拜谱总结

该理论研究再次蕴含SNO-PKM2（Cys49/326位点）采用GSN-DRP1信号环路控制线粒体过渡瓦解，终于提高心肌成食物钎维神经细胞引起心肌食物钎维化；FDA将建性药物mitapivat可采用提高PKM2恰恰能阻隔该信号环路，为心肌食物钎维化展示新冶疗措施。

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对比文献资料

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.